Herencia Autosómica

Herencia Mendeliana, Monogénica o Monofactorial

Los rasgos o características humanos monogénicos o asociadas a un único gen suman más de 14,000. De estos, más de 3,000 se encuentran en los autosomas, 738 en el cromosoma X y 43 en el cromosoma Y. La mutación de cualquiera de ellos puede producir enfermedad.

Las enfermedades mendelianas son las enfermedades hereditarias más numerosas. En 1966, el Dr. Victor Mckusick creó el primer catálogo de enfermedades mendelianas humanas. En 1998, dicho catálogo incluían unas 9,158 enfermedades. Su manifestación está dada fundamentalmente por la alteración genética sin la intervención de elementos externos o del medioambiente.

Las unidades de la herencia o mínima partícula de ADN capaz de transmitir una característica específica se denominan genes, de los cuales poseemos unos 30,000. Este conjunto total de genes se llama genoma. Los genes se encuentran distribuidos en estructuras proteicas llamadas cromosomas donde ocupan posiciones específicas (locus o loci). El ser humano posee un total de 46 cromosomas en el núcleo celular, 23 provenientes de la madre y 23 del padre.

La mayoría de los cromosomas (unos 44) son idénticos en el hombre y en la mujer, denominándose autosomas, los cuales se denominan pares y por números. De esta manera tendríamos el par 21, el par 15, el par 8, etc. Un par de cromosomas es de tipo sexual, XX para las mujeres y XY para los hombres. La herencia relativa a los autosomas se denomina autosómica y la relativa a los cromosomas sexuales se denomina ligada al sexo.

En la herencia mendeliana cada progenitor aporta un gen para cada característica especifica, constituyendo el genotipo, representado por letras. Como los genes para cada característica se encuentran en la misma posición de una pareja de cromosomas homólogos. Este par de cromosomas homólogos se denominan alelos. Si los alelos son idénticos, transmitiendo formas idénticas de una misma característica decimos que el sujeto es homocigoto para dicha característica. Si transmite formas diferentes decimos que es heterocigoto.

La manifestación o expresión del genotipo se denomina fenotipo y puede ser física, morfológica, bioquímica o fisiológica. A veces basta con la presencia de un solo gen para que una característica se exprese, en cuyo caso decimos que tiene efecto dominante y que el sujeto es heterocigoto para esa característica. Si es necesario que exista homocigosis en los genes para que la característica se exprese decimos que su efecto es recesivo.

Herencia Autosómica Dominante

Se refiere a aquellas características normales o patológicas que están determinadas por genes localizados en  los autosomas y que siempre se expresan fenotípicamente, ya sea que se encuentren en forma homocigota o heterocigota.

Algunas características normales que se deben a herencia autosómica dominante son: labios gruesos, orejas pequeñas, pelo crespo, pelo rizado, grupos sanguíneos A y B, factor Rh (+), pelo de implantación en pico de viuda, nariz ancha, mentón prominente, glúteos prominentes, hoyuelos en el mentón y las mejillas, y vellos en los antebrazos.

Las enfermedades autosómicas dominantes se observan en aproximadamente 1 de cada 200 individuos. En la herencia autosómica dominante, el gen afectado se representa con una letra mayúscula y el sano con una minúscula. Dado que se recibe un gen de la madre y otro del padre es posible obtener 3 combinaciones o genotipos y sólo dos fenotipos correspondientes:

Genotipo	Fenotipo
AA	Afectado (más grave)
Aa	Afectado
aa	Sano

La forma de transmisión más común es por el emparejamiento de un progenitor normal con un progenitor afectado, dando lugar a un heterocigoto. El progenitor afectado, si es heterocigoto, puede transmitir a sus hijos el gen de la enfermedad o el gen normal, dando como resultado una probabilidad de 50% de tener hijos afectados y 50% de tener hijos sanos en cada embarazo.

Los homocigotos son menos frecuentes, corresponderían a dos progenitores afectados y transmitirían la enfermedad a la totalidad de sus hijos. Si el apareamiento ocurre entre dos heterocigotos, el porcentaje de probabilidades será: 25% de hijos afectados de forma homocigota, 50% de afectados de forma heterocigota y 25% de hijos sanos.

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Está proporción no está influida por el sexo teniendo tanto los hombres como las mujeres la misma probabilidad de transmitir el rasgo a su descendencia.

Tampoco existe el salto generacional por lo que toda persona que reciba el gen afectado lo manifestará y transmitirá a sus descendientes, observándose de generación en generación, por lo que se habla de transmisión vertical, incluyendo la transmisión varón a varón.  

Si un sujeto presenta una enfermedad autosómica dominante y ninguno de sus progenitores la padece, debemos pensar en las siguientes posibilidades: paternidad ilegítima o confundida, neomutación por edad paterna avanzada debido a errores en la espermatogénesis, expresividad variable del gen, penetrancia reducida del gen y fenocopia.

Dentro de las enfermedades que se transmiten de forma autosómica dominante se encuentran: polidactilia, sindactilia, acondroplasia, hipercolesterolemia familiar, osteogénesis imperfecta, enfermedad poliquística del riñon, neurofibromatosis, corea de huntington, poliposis familiar, Síndrome de Marfan, catarata congénita, retinoblastoma y porfiria.

Herencia Autosómica Recesiva

En este tipo de herencia, los genes que transmiten estas características se localizan en los autosomas y sólo son capaces de expresarse fenotípicamente en condiciones de homocigosis.

Dentro de las características normales que se heredan con carácter autosómico recesivo se encuentran: pelo rojizo, pelo lacio, grupo sanguíneo O y ojos claros.

Los genotipos y fenotipos correspondientes a las diferentes combinaciones de genes heredados de los progenitores son tres:

Genotipo	Fenotipo
AA	Sano o sin la característica
Aa	Portador
aa	Afectado o enfermo

En este tipo de herencia aparece la figura del portador, que es quien porta y transmite el gen a sus descendientes pero no manifiesta la enfermedad.

Las enfermedades autosómicas recesivas son bastante raras en la población, siendo más frecuente la existencia de heterocigotos portadores de los genes. Si existe una persona enferma, se trata del descendiente de dos heterocigotos portadores.

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Si se aparean dos portadores, el resultado será 25% de probabilidades de tener hijos sanos, 50% de probabilidades de tener hijos portadores y 25% de probabilidades de tener hijos enfermos o afectados en cada embarazo.

Las enfermedades autosómicas recesivas se caracterizan por saltar generaciones, por lo que es muy común observarlas en uno o más hermanos pero no en generaciones precedentes y sucesoras. Al igual que en las enfermedades autosómicas dominantes, no existe distinción de sexo entre hombre y mujeres, teniendo ambos la misma probabilidad de transmitir la enfermedad a sus descendientes.

Dentro de las enfermedades autosómicas recesivas se encuentran la anemia falciforme o falcemia, la fibrosis quística, cataratas congénitas, anemia de Fanconi, albinismo universal, talasemia, fenilcetonuria, enanismo hipofisario e hiperplasia adrenal congénita.

Herencia Autosómica con Limitación Sexual

Es aquella modalidad de herencia autosómica cuya manifestación es específica para un sexo determinado debido a factores fisiológicos, enzimáticos y hormonales. Esta puede ser dominante o recesiva. Dentro de las enfermedades o condiciones transmitidas de forma autosómica dominante con limitación sexual están la calvicie, la enfermedad de Legg Calves Perthes y la pubertad precoz. Enfermedades transmitidas de forma autosómica recesiva con limitación sexual son: hemocromatosis, hipospadia perineoescrotal pseudovaginal y la hiperplasia suprarrenal congénita.

La calvicie se manifiesta básicamente en hombres debido a que el gen responsable de la misma amerita la presencia de andrógenos (testosterona) para poder manifestarse. Se presenta en la época de mayor producción de andrógenos, entre los 20 y 30 años,cuando el hombre llega a su época de madurez sexual. El hombre transmitirá el gen al 50% porciento de sus hijos e hijas, pero sólo los varones la manifestarán. Como las mujeres no producen andrógenos en cantidad suficiente para activar el gen no manifiestan la calvicie. Cuando la mujer llega al climaterio o menopausia, época donde disminuye hasta desaparecer la producción de estrógeno empiezan a notarse algunos signos de calvicie. Esta se manifestará como aparición de un pelo fino, quebradizo o ralo o como pérdida de pelo en la región posterior del cuello. No se manifestará con la intensidad o distribución del pelo que ocurre en los hombres. Otra condición que hace manifestar la calvicie en mujeres en la presencia de un tumor virilizante o productor de andrógenos.

La enfermedad de Legg Calves Perthes o necrosis avascular idiopática consiste en la necrosis aséptica de la cabeza del fémur que se presenta limitada al sexo masculino (90%). Generalmente es unilateral y autolimitante. Se presenta alrededor de los 4 a 8 años de edad.

La pubertad precoz con limitación sexual masculina, pubertad precoz familiar no dependiente de gonadotropinas o testotoxicosis familiar es una síndrome caracterizado por precocidad sexual en varones o virilización temprana. Obedece a una producción excesiva de progesterona, independiente de la producción de gonadotropinas. Ocurre una avanzada espermatogénesis en niños pequeños, junto con la aparición de características sexuales secundarias como crecimiento acelerado, vello púbico y axilar, aumento de tamaño del pene y mal olor axilar. Puede ocurrir en edades tan tempranas como los 3 años.

La hemocromatosis es una enfermedad que se caracteriza por una alteración en la eliminación del hierro lo que conlleva a hiperpigmentación de la piel. También se acompaña de diabetes (diabetes bronceada), cirrosis hepática y fallo cardíaco. Se presenten diferentes grado de intensidad, iendo de leve a severo. Se piensa que se debe a una mutación en el gen responsable del metabolismo del hierro. La mayor parte de los afectados son varones ya que no cuentan con el mecanismo de la menstruación para la eliminación del hierro extra cada mes como lo presentan las mujeres.

Hipospadia Perineoescrotal Pseudovaginal (PPsH) es una enfermedad exclusiva de los varones. Ha sido descrito como una forma de pseudohermafroditismo masculino o intersexo genético cuyas características clinicas son genitales ambiguos, escroto bífido e hipoplásico, micropene y una hipospadia que se abre al periné, formando una pseudovagina. Se debe a una deficiencia enzimática que inactiva la testosterona durante la vida intrauterina impidiendo la correcta deferenciación de los genitales masculinos. Se relaciona con casos de consanguinidad.

Consanguinidad

Es el emparejamiento de individuos de la misma familia. Los familiares consanguíneos comparten genes, tanto de características normales como de enfermedad. En algunas culturas, en especial de oriente es común esta práctica.

Esta condición aumenta el riesgo de enfermedad recesiva por la tendencia de los individuos emparentados a compartir mucho más genes que si el apareamiento ocurriera entre personas sin lazos sanguíneos.

En la medida en que el parentesco entre dos personas sea más cercano, mayor cantidad de genes en común compartirán. Los padres e hijos y los hermanos comparten un 50% de los genes por lo que se consideran parientes de primer grado. Los abuelos y nietos, tíos y sobrinos comparten un 25% de los genes, considerándose parientes de segundo grado. Los primos, considerado parientes de tercer grado, comparten alrededor de un 12.5% de sus genes.